矢作川は、東海地方中央部の太平洋側に位置し、その源を中央アルプス南端の長野県下伊那郡大川入山（標高 1,908m）に発しています。
飯田洞川、名倉川等の支川と合流し、愛知・岐阜県境の山間部を流れて、平野部で巴川、乙川を合流し、その後、矢作古川を分派して三河湾に注ぎます。
西を猿投台地・碧海台地、東を三河高原に挟まれており、急流河川の安倍川・大井川と緩流河川の木曽川・長良川の中間程度の勾配の河川であり、直轄区間中上流域では1/400～1/800程度、下流部の岡崎平野では1/1,200～1/2,200程度、河口部では1/5,000以下となり河口より7km付近までは塩水が遡上します。
直轄区間において上流の美濃三河高原は平坦な高原状の地形で、川によって刻まれた谷底平野には水田や集落が形成されています。下流の岡崎平野は、矢作川及び矢作古川により運搬された土砂で形成された平野で、西半分は洪積層からなる丘陵地と台地が分布し、東半分は沖積低地となっています。
大臣管理区間の上流端に位置する豊田市にはトヨタ自動車を中心とした自動車産業が集積しています。